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ACTUALITÈ THÈRAPEUTIQUE

LES ANTIVIRAUX

 

INTRODUCTION

 

Les antiviraux constituent une classe thérapeutique en pleine expansion.

- meilleure connaissance des différents tropismes viraux, de la latence avec réactivations possibles des herpès virus ;

- de leur rôle en tant que facteurs carcinogènes ou cocarcinogènes (HSV, HPV, EBV…) ;

 

Cependant ;

 

La nature même de l'infection virale et notamment l'intrication étroite avec la cellule hôte expliquent un certain nombre de difficultés de la thérapeutique antivirale :

- la toxicité et/ou la marge thérapeutique étroite ;

- la multiplicité des cibles thérapeutiques possibles ;

- la sélectivité étroite des drogues ;

- l'activité seulement "virustatique " sur des virus en phase de réplication.

Le problème de l'apparition de résistances à ces traitements se pose depuis leur plus large utilisation notamment chez l'immunodéprimé.

 

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

L'idoxuridine et l'iododésoxycytidine

L'idoxuridine (5-iodo-2'déoxyuridine) est utilisée depuis 1962 dans le traitement des kératites herpétiques. Sa toxicité et son manque d'efficacité ont fait abandonner son utilisation par voie systémique.

L'iododésoxycytidine, dérivé proche, est utilisée avec des résultats inconstants sous forme topique (Cuterpès® pommade, commercialisé depuis 1974) dans l'herpès cutané.

Vidarabine

La vidarabine (adénine arabinoside, Ara-A, Vira-A®) est un analogue des bases puriques qui bloque l'activité de l'ADN polymérase virale.

Activité contre tous les herpès virus, mais aussi d'autres familles virales.

Ses effets secondaires les plus fréquents sont digestifs (nausées, vomissements, diarrhée) et neurologiques (tremblements, paresthésies : ataxie, convulsions).

Des effets secondaires hématologiques ont été décrits pour de fortes doses.

Des effets tératogènes, mutagènes et carcinogènes ont été décrits expérimentalement ; aussi, son utilisation doit être limitée à des indications bien précises.

La majorité des études montre la supériorité de l'aciclovir dans les infections à herpes virus.

Par ailleurs, la vidarabine reste une alternative intéressante devant l'apparition de résistances virales.

Actuellement, elle connaît un regain d'intérêt dans certains protocoles de traitement des infections à HBv (hépatite B).

Aciclovir

L'acycloguanosine est un analogue des bases puriques ayant une activité, par ordre d'efficacité décroissante, sur HSV1 et 2, VZV, EBV et très peu sur CMV.

Son introduction en 1977 a constitué un grand progrès dans la thérapeutique antivirale.

Ce nucléoside acyclique est surtout phosphorylé par la thymidine kinase virale des cellules infectées ; il en résulte une inhibition sélective de l'ADN polymérase des herpès-virus.

Ce mode d'action explique la sélectivité de l'aciclovir sur l'HSV et sur les cellules infectées.

L'aciclovir (Zovirax®) existe en crème dermique, comprimés dosés à 200 mg et flacon de 250 mg pour injection IV. Il existe également une pommade ophtalmique pour le traitement des kératites. Son coût est élevé.

Les effets secondaires les plus fréquents après prise per os sont les nausées ; après prise prolongée de plus de 6 mois, vomissements, céphalées et diarrhée ont été rapportés.

Après administration IV, une irritation locale avec parfois veinite est décrite, surtout en cas d'extravasation. Une toxicité neurologique (tremblements, désorientation, léthargie, paresthésies) a été rapportée après fortes doses chez des patients traités en cancérologie ou chez des insuffisants rénaux hémodialysés.

Un rash a également été rapporté.

Les études expérimentales n'ont montré aucune tératogénicité, carcinogénicité ou mutagénicité, mais le laboratoire continue à préconiser la prudence chez la femme enceinte ou allaitante, le nouveau-né et les très jeunes enfants. Les premiers mois de la grossesse sont une contre-indication formelle.

Valaciclovir (Zélitrex, Valtrex)

C'est une prodrogue augmentant 3 à 4 fois la biodisponibilité par voie orale. La conversion du valaciclovir en aciclovir est dose-dépendante.

Le Famiclovir (Oravir)

Le famciclovir est la forme orale du penciclovir. Il est converti en penciclovir rapidement après absorption intestinale avec une concentration plasmatique maximale une heure après. La biodisponibilité du famciclovir est élevée (environ 80 %). La demi-vie plasmatique est de 2 heures.

L'efficacité et la tolérance du valaciclovir et du famciclovir dans l'herpès simplex sont identique à l'aciclovir avec cependant un nombre de prises journalières réduit.

Dans le Zona, le valaciclovir et le Famciclovir sont supérieurs à l'aciclovir dans la réduction de la durée et de l'intensité des douleurs post zostériennes.

Ganciclovir (Cymévan)

C'est un analogue acyclique de la thymidine, encore appelé DHPG. Il est actif in vitro sur tous les herpès-virus humains mais, surtout, est 100 fois plus actif que l'aciclovir sur le cytomégalovirus. Il empreinte le même mécanisme d'action que l'aciclovir, expliquant L'absence habituelle d'activité sur les souches mutantes. Chez les malades prenant une dose de 5 mg/kg 2 fois par jour, la neutropénie est l'effet secondaire le plus fréquent. En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la clairance de la créatinine.

Foscarnet (Foscavir)

C'est un pyrophosphate se liant à l'ADN polymérase. ce qui explique son activité sur les souches mutantes (y compris de VZV) présentant un déficit en thymidine kinase. La posologie est de 120-150 mg/kg/j pendant 10-15 jours.

Il a été utilisé dans l'herpès chronique des immunodéprimés résistant à l'aciclovir.

Il semble avoir une efficacité indiscutable sur le CMV et est déjà utilisé dans le traitement des atteintes ophtalmologiques ou digestives à CMV des patients atteints de SIDA

Des souches également résistantes au foscarnet ont été décrites.

La toxicité du foscarnet est essentiellement rénale. Des ulcérations muqueuses, surtout génitales, ont été décrites.

Antirétroviraux

Deux classes d'antirétroviraux sont actuellement disponibles les inhibiteurs de la réverse transcriptase (Zidovudine - AZT, Zalcitabine - ddC, Didanosine - ddI, Stavudine - d4T, Lamivudine - 3TC) et les inhibiteurs de la protéase du VIH ou antiproteases (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir). Ces produits sont utilisés en bi ou en trithérapie. Ces traitements permettent de négativer la charge virale et d'augmenter notablement la survie des patients. Ils doivent être commencés avant que l'immunodépression ne soit trop grave (200 à 500 CD4/mm3). L'impact des nouvelles stratégies thérapeutiques sur les manifestations cutanées associées au sida est probable et des cas de maladie de Kaposi ont d'ores et déjà été contrôlés par la simple trithérapie (effet sur le HHV8).

Les effets secondaires des antiprotéases sont digestifs, métaboliques (hypertriglycéridémie, anomalies de la répartition des graisses), urinaires (lithiase), cutanées (xérose, chéilite fissuraire, alopécie). Les interactions médicamenteuses nombreuses doivent être connues.

interféron

Son activité antivirale est associée à une activité immunomodulatrice et antiproliférative.

Actuellement, seul l'interféron alpha est disponible (Introna ®, Roferon ®) ; l'AMM n'a pas été accordée pour le traitement des infections virales.

Les effets secondaires de ce traitement ne sont pas négligeables : dose-dépendants pour la plupart et, s'ils sont modérés aux doses utilisées dans le traitement des infections virales, ils peuvent en limiter l'utilisation (syndrome pseudo-grippal, nausées, perturbation du bilan hépatique... ).

Avant l'introduction de l'aciclovir, il a été utilisé en IM pour le traitement de la varicelle chez les enfants immunodéprimés, avec un bénéfice certain en cas de traitement précoce (guérison clinique plus rapide et diminution des complications viscérales).

En traitement préventif chez les transplantés rénaux, les petites doses d'interféron semblent efficaces pour inhiber la réplication du CMV et de l'EBV.

En cas d'herpès génital récidivant, l'interféron (INFa 105U ou 107 U) en préparation pour application locale 3 fois par jour pendant 5 jours semble accélérer la guérison et raccourcir la durée d'excrétion virale.

L'interféron est également utilisé dans le traitement de l'hépatite chronique C.

Il semble avoir une activité in vitro, en association surtout, sur le VIH.

Son intérêt majeur en thérapeutique antivirale réside en son efficacité dans l'infection à papillomavirus (HPV). Les interférons alpha sont le plus souvent utilisés, en application locale, injections intralésionnelles et par voie systémique IM ou sous-cutanée ; les protocoles sont variables (doses, rythme et durée d'application), mais ce traitement semble pouvoir être préconisé en cas de condylomes acuminés ayant résisté aux thérapeutiques de destruction habituelles.

La place exacte de l'interféron comme antiviral reste à déterminer. Son intérêt actuel semble limité aux virus pour lesquels aucun autre traitement antiviral d'efficacité démontrée n'existe (HPV). Il pourrait avoir un intérêt comme alternative, en cas de résistance ou d'effets secondaires des autres produits.

Gamma-globulines

Les immunoglobulines humaines sont utilisées depuis longtemps à titre prophylactique et connaissent actuellement un regain d'intérêt en thérapeutique.

Cette immunothérapie passive n'est pas dangereuse, les produits étant traités afin d'éliminer, par la chaleur notamment, les virus de l'hépatite et du SIDA. De rares accidents d'intolérance, en général bénins, sont possibles et il est préférable de les administrer sous surveillance, en respectant leurs précautions d'administration parentérale.

Chaque fois que possible, les immunoglobulines spécifiques (antivaricelle-zona, anti-hépatite B, anti-CMV) seront préférées. Le coût de cette thérapeutique est élevé, d'autant plus qu'elles sont utilisées à de fortes doses.

Les immunoglobulines spécifiques de la varicelle sont indiquées de façon prophylactique chez les sujets séronégatifs atteints de lymphome ou d'hémopathie, ayant un immunodéficit congénital ou acquis, sous traitement immunosuppresseur, nouveau-né de mère ayant fait une varicelle moins de 5 jours avant l'accouchement ou 48 h après celui-ci, après contact avec le virus varicelle-zona (VZV).

On a décrit la guérison par les gammaglobulines d'une anémie aplastique due à une infection à parvovirus B19 documentée. Cette très intéressante observation pourrait faire discuter le rôle des virus (connus ou à découvrir) dans d'autres pathologies : efficacité des immunoglobulines dans la maladie de Kawasaki ?

 

INDICATIONS

Herpès cutanéomuqueux

Les antiviraux en topiques

Contrairement aux topiques antiviraux utilisés en ophtalmologie, les substances antivirales topiques utilisées en dermatologie sont peu nombreuses et leur efficacité n'est pas toujours démontrée. Il s'agit de l'aciclovir en crème (Zovirax), de la vidarabine en gel (Vira-MP), de l'iododésoxycytidine en pommade (Cuterpes) et de l'idoxuridine en solution (préparation magistrale).

En raison de leur efficacité clinique modeste voire inexistante, leur utilisation paraît le plus souvent non justifiée sauf pour la crème dermique à 5 % dont l'application précoce dès les prodromes de l'herpès génital constituant la meilleure indication (5 fois/j pendant 5-10 jours).

 

Pour les infections cutanéomuqueuses à Herpes simplex ou au virus de la varicelle et du zona, il faut avoir recours soit aux traitements antiviraux systémiques, soit préconiser l'abstention, en fonction du terrain et de la gravité de l'affection.

Aciclovir

L'aciclovir est utilisable par voie locale, per os et par voie intraveineuse.

L'administration orale est la plus utilisée, indiquée en particulier dans la primo-infection herpétique ou les récurrences génitales invalidantes (200 mg x 5/j pendant 5 à 10 jours). L'aciclovir en continu (800 mg/j en I, 2 ou 4 prises) est efficace dans la prophylaxie des récurrences d'herpès génital graves ou fréquentes (à partir de 6/an) et l'érythème polymorphe récurrent post herpétique.

Coût et caractère uniquement suspensif de la prophylaxie doivent être pris en compte pour la décision thérapeutique.

La voie IV (perfusion d'une heure dans du sérum physiologique toujours associée à une hydratation suffisante pour éviter le dépôt de cristaux dans les tubules rénaux) est réservée aux formes graves d'herpès (5-10 mg/kg/8 h) ou de varicelle-zona (10-20 mg/kg/8 h). tout particulièrement chez le sujet immunodéprimé.

En cas de résistance à l'aciclovir (sujet immunodéprimé) : Vira A, Foscavir

Varicelle - Zona

La mauvaise biodisponibilité de l'aciclovir oral explique son manque d'intérêt dans l'infection à VZV (800 mg x 5/j soit 20 comprimés par jour ! pendant 7-10 j). C'est l'indication du Valaciclovir et du Famciclovir.

En raison d'un effet certain sur les algies postzostériennes, une autorisation de mise sur le marché a été octroyée pour le zona du sujet de plus de 50 ans (quelle que soit la localisation) en administration dans les 72 premières heures (valaciclovir 1000 mg/j ou famciclovir 500 mg x 3/j pendant 7 jours).

CMV

Les infections graves à CMV survenant chez les malades immunodéprimés et mettant en jeu soit le pronostic visuel (rétinite à CMV), soit le pronostic vital (pneumonie à CMV) : Ganciclovir (Cymévan®) 5 mg/kg 2 fois par jour.

SIDA

Sous bi ou trithérapie ont été décrits : la rémission de psoriasis rebelle ; la régression de lésions de Kaposi, sans autre thérapeutique associée (effet sur le HHV8), la régression d'une leucoplasie chevelue (par effet antiviral sur l'EBV ou par le biais de l'amélioration immunologique ?); la guérison d'herpès chroniques résistants à l'aciclovir ; la disparition d'un granulome annulaire disséminé et de molluscum contagiosum diffus ; l'amélioration du purpura thrombopénique.

Deux situations potentielles intéressent le dermatologiste :

 

Traitements des infections à papilIomavirus humains (P VH)

Il n'existe pas d'antiviral d'utilisation systémique pour traiter ces infections. Les molécules disponibles sont toutes utilisées par voie topique, et n'ont pas d'activité antivirale propre et sont surtout utilisées pour leurs propriétés cytotoxiques. La podophyllotoxine remplace maintenant la podophylline. L'acide trichloracétique à 50% et le 5-fluoro-uracile topique peuvent être également utilisés.

Un progrès a été réalisé dans le traitement antiviral topique de ces infections. Il s'agit de l'imiquimod en crème à 5 %, qui est efficace dans le traitement des verrues anogénitales. La substance n'est pas un antiviral direct mais agit en induisant une synthèse tissulaire de différentes cytokines, notamment l'interféron-a . Lorsque le produit est appliqué 3 nuits par semaine, il entraîne comme effets secondaires une irritation locale avec érythème et prurit ne compromettant en général pas la poursuite du traitement.

Ce produit donne également des résultats satisfaisants dans le traitement des maladies de Bowen lorsqu'il est appliqué tous les soirs.

Les injections intralésionnelles de 1 à 3.106 U d'INFa 3 fois par semaine, pendant 3 semaines ou plus, entraînent un résultat favorable dans 30 à 60 p. cent des séries contre 20 p. cent en cas de placebo.

L'administration par voie IM (1,5 à 3 millions par jour) ou sous-cutanée (5 millions d'unités par jour pendant 2 semaines puis deux fois par semaine pendant 4 semaines) donne des résultats un peu supérieurs, allant jusqu'à plus de 70 p. cent de résultats positifs, mais les effets, secondaires, qui s'amendent progressivement ou sous paracétamol, sont fréquents.

Molluscum contagiosum

Un autre traitement antiviral, en cours de développement, est le cidofovir, qui peut être formulé en gel à 3 %. Cet analogue nucléotidique serait efficace dans le traitement des molluscum contagiosum profus des sujets immunodéprimés (au cours de l'infection évoluée par le VIH, chez les greffés d'organes sous immunosuppresseurs...), qui posent actuellement des problèmes thérapeutiques importants.

Perspectives

Les possibilités thérapeutiques antivirales devraient s'élargir considérablement dans les années
à venir :

 

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Remarques et commentaires : Dr DENGUEZLI